نحوه پیگیری سیتولوژی منفی توأم با HPV مثبت بر مبنای آخرین دستورالعمل ASCCP

مقدمه

HPV یک ویروس از خانواده پاپیلوما ویروس هاست که مانند تمام اعضای این خانواده فقط می تواند سلولهای پوششی پوست و مخاط را درگیر کند. بیشتر عفونت های ناشی از این ویروس تحت بالینی بوده و بیمار هیچگونه علامتی ندارد، در حالیکه در بعضی از افراد ضایعاتی به صورت زگیل مشاهده می شود (در اثر عفونت با ژنوتیپ های کم خطر HPV و عمدتاً ژنوتیپ های 6 و 11). این ویروس عامل سرطان سرویکس (چهارمین کانسر شایع زنان در تمام سنین و دومین کانسر شایع زنان 44-15 ساله در دنیا) است.

روش انتقال

روش انتقال HPV از پوست به پوست بوده و شایعترین راه انتقال آن، تماس جنسی است (شایعترین آلودگی منتقله از طریق تماس جنسی در آمریکا). استفاده از کاندوم ریسک انتقال HPV را (تا 70%) کاهش می دهد ولی از آنجائیکه نمی تواند بطور کامل پوست یا مخاط منطقه آلوده را پوشش دهد امکان انتقال را به صفر نمی رساند. هرچه تعداد شرکا جنسی یک فرد بیشتر باشد، امکان آلوده شدن وی به HPV نیز بیشتر می شود. در موارد بسیار نادر امکان انتقال HPV از مادر به نوزاد (از طریق کانال زایمان) نیز وجود دارد و در صورت وجود زگیل تناسلی توصیه بر آنست که از روش سزارین استفاده شود.

سیر ایجاد سرطان سرویک

سرویکس یا دهانه رحم عضو منحصر به فردی است که از زندگی جنینی دو نوع اپی تلیوم متفاوت که در آن بهم می رسند، تشکیل شده است. در محل تلاقی دو نوع اپی تلیوم اسکواموس و گلاندولار منطقه ای تشکیل می شود که به آن Squamo-Columnar Junction  و یا  S-C-J  می گویند. در هنگام بلوغ پوشش جدیدی از بافت متاپلازیک نابالغ بر روی مخاط استوانه ای ایجاد شده که به این ناحیه جدید ناحیه تغییر شکل و یا T Zone و یا همان Transformation Zone می گویند.

اغلب سرطانهای اسکواموس که جزو شایعترین های سرطان سرویکس می باشند از ناحیه T Zone  منشاء می گیرند.

با ورود HPV به بافت نابالغ متاپلاستیک در ناحیه T Zone ، در این سلولها مستقر و شروع به تبدیل این بافت به بافت دیپلاستیک شده و بتدریج لایه های بیشتری از بازال ممبران درگیر توده نئوپلاستیک می شوند.

به نظر می رسد از زمان ورود عفونت HPV تا تغییرات مرحله سرطان درجا (Carcinoma in Situ = CIS) و سرطان مهاجم 15-10 سال طول خواهد کشید.

توجه شود که اکثریت قریب به اتفاق موارد CIN I و حدود دو سوم موارد CIN II و CIN III پسرفت کرده و بهبودی حاصل می شود. در حالیکه در CIS شانس بیشتری برای تبدیل به سرطان مهاجم (Invasive carcinoma) دارد.

از عوامل موثر در سیر ایجاد سرطان سرویکس عبارتند از:

- عفونت پایدار HPV به مدت بیش از دو سال 

- همراهی عفونت HPV با سایر عفونت ها که سبب پایداری عفونت HPV می شود

- بالا بودن تعداد شرکاء جنسی

- سیگار کشیدن

- ضعیف بودن سیستم ایمنی بدن 

تشخیص

تست های سرولوژیک در تشخیص HPV ارزشی ندارند زیرا در عفونت ناشی از HPV فقط در 60-50% موارد آنتی بادی تولید می شود.

هیچ متد معمول و رایجی برای کشت HPV نیز وجود ندارد. روش های مولکولی زیادی برای تست HPV طراحی و ارائه شده است، ولی با توجه به آنکه تغییرات بین آزمایشگاهی این تست زیاد است و اکثر این روش ها مورد تائید FDA نیز نیستند، سبب سردرگمی پزشکان و بیماران می گردند.

به همین دلیل توصیه شده است کشورهایی که توانایی انجام یک تست HPV مورد تأئید FDA را ندارند، بهتر است پیگیری بیماران بر اساس همان نتیجه پاپ اسمیر انجام شود.

تست های دیگری که ژنوتیپ های کم خطر را تشخیص می دهند نیز تأئیدیه FDA را ندارند و اصولاً کاربرد بالینی هم ندارند (زیرا نحوه درمان زگیل ها هیچگونه ارتباطی با نوع ژنوتیپ HPV نداشته و این ژنوتایپینگ فقط در مطالعات اپیدمیولوژیک کاربرد دارد). بنابراین از سال 2014 سیستم های فول اتوماتیکی که دارای تأئیدیه FDA هستند به بازار معرفی گردید.

در بازه سنی 25 تا 35 سال تست پاپ اسمیر کمترین قدرت تشخیص را برای سرطان دهانه رحم و ضایعات پیش سرطانی دارد، که در این گروه از افراد تست HPV ارزش تشخیصی بیشتری دارد.

بطور کلی تست پاپ اسمیر برای تشخیص سرطان دهانه رحم، حساسیت (قدرت تشخیص بیماران) بین 30 تا 87% و اختصاصیت (قدرت تشخیص افراد سالم) بین 68 تا 100% می باشد.

علت متغیر بودن حساسیت و اختصاصیت روش سیتولوژی ، وجود ضایعات کوچک در سرویکس، نمونه نامناسب ، آلودگی نمونه به خون و ترشحات چرکی و در نتیجه پوشانده شدن سلولهای اپی تلیال توسط این مداخله کننده ها می باشد.

با ابداع روش های سیتولوژی غوطه ور در مایع (Liquid Base Cytology = LBC)، اثر مواد مداخله کننده (خون، سلولهای التهابی و ترشحات) حذف شده و میزان تشخیص ضایعات با درجه بالا افزایش می یابد ولی به صورت همزمان میزان اختصاصی بودن آن برای تشخیص این ضایعات کاهش می یابد، چرا که گزارشاتی از افزایش نمونه های ASC-US می شود

واکسیناسیون

واکسن چهارگانهبا نام تجاری گارداسیل به بازار عرضه شده است که علیه ژنوتیپ های 6، 11، 16 و 18 عمل می کند. این واکسن قدرت پیشگیری 70% برای کانسر سرویکس در زنانی که قبلاً به این ویروس آلوده نشده اند و همچنین قدرت تشخیص 90% برای زگیل تناسلی را دارد

بهتر است واکسیناسیون برای دختران و پسران در سن 12-11 سالگی انجام شود، در غیر اینصورت پسران تا 21 سالگی و دختران تا 26 سالگی باید واکسینه شوند.

در مورد پسران و یا مردان هم جنس باز واکسیناسیون باید تا 26 سالگی انجام گردد.

این واکسن به حجم 0.5 میلی لیتر و به روش داخل عضلانی تزریق می شود. فواصل تزریق ، صفر، دو و شش ماهگی می باشد.

این واکسن در دختران 26-9 ساله بخوبی تحمل شده ولی عوارض محل تزریق شامل درد، خونریزی محل تزریق و تب low grade مشاهده می شود. شایعترین عارضه سیستمیک آن ، سردرد می باشد.

درمان

اکثرعفونت های HPV به سرعت توسط سیستم ایمنی بدن پاک شده و به کانسر سرویکس تبدیل نمی شوند. پروسه تبدیل سلولهای نرمال سرویکس به سلولهای سرطانی بسیار طولانی بوده و کانسر سرویکس معمولاً در عفونت های پایدار HPV (که عموماً بیش از یک دهه و یا بیشتر طول کشیده) دیده می شود.

مدت زمان پاکسازی HPV های پرخطر از بدن، بدون انجام هرگونه درمان خاص بصورت زیر است:

- طی 8 ماه در 70% موارد پاک می شود.

- طی 12 ماه در 80% موارد پاک می شود.

- طی 18 ماه در 90% موارد پاک می شود.

طولانی ترین زمان پاکسازی مربوط به ویروس HPV 16 است.

البته این مدت زمان به قدرت سیستم ایمنی اشخاص بستگی دارد، به خصوص در بیماران مبتلا به HIV، زمان پاکسازی طولانی تر است که باعث پایداری بیشتر عفونت HPV شده و در نتیجه ریسک کانسر سرویکس مهاجم را افزایش می دهد. بین استعمال دخانیات و پایداری عفونت HPV نیز رابطه مستقیمی وجود دارد. سایر فاکتورهای اپیدمیولوژیک موثر در پایداری عفونت با HPV عبارتند از: استفاده طولانی مدت از OCPs، عفونت های همزمان با کلامیدیا، عفونت همزمان با HSV type II و یا HIV، فاکتورهای تغذیه ای (رژیم های کم پروتئین) و وجود عفونت در همسر.

این راهنما درپروتکل پیگیری بیمار انجام تست HPV با استفاده از یک روش معتبر نیز گنجانده شد. با این حال پیگیری مبتنی بر نتایج یک تست HPV نامعتبر، می تواند منجر به کسب نتیجه مورد نظر نشده و بیمار را با خطر مواجه سازد. این راهنما تاکید می کند که برای بدست آوردن نتیجه مناسب باید حتماً از روش هایی برای تست HPV استفاده شود که هم از لحاظ آنالیتیکال و هم از لحاظ کلینیکال معتبر بوده و تکرار پذیری، حساسیت کلینیکال، ویژگی و ارزش پیشگوئی کننده مثبت و منفی آنها برای اثبات وجود پره کانسر (CIN 2+)، توسط FDA اثبات و تأئید شده باشد.

همچنین آزمایش ها باید محدود به بررسی وجود انواع پرخطر HPV و یا همان تایپ های انکوژنیک باشد.

بنابراین منظور از تست HPV در این راهنما صرفأ بررسی وجود انواع پرخطر HPV است و گروههای کم خطر یا غیر سرطانزای ویروس HPV هیچگونه نقشی در ارزیابی نتایج غیرطبیعی سیتولوژیک سرویکس ندارند و گزارش آنها می تواند منجر به افزایش درمان بیش از حد نیاز یا Overtreatment بیماران شود.

برای پیگیری بعد از درمان، تست HPV در مقایسه با سیتولوژی از حساسیت بیشتر و ویژگی کمتری برخوردار است و می تواند عود مجدد بیماری را سریعتر تشخیص دهد.