تراتوژنیسیته وتراتوژنها ( عامل ایجادکننده ناهنجاری درجنین ) در بارداری

تراتوژنیسیته وتراتوژنها در بارداری

اگرچه برای تائید تراتوژنیسیته وجود تما معیارها ضروری نیست ، اصول زیر باید مورد توجه قرار گیرند:

ناهنجاریها باید کاملا شناخته شده باشد؛ در موارد زیر تعیین ارتباط علت ومعلولی آسانتر است: درمواردی که یک تمای نادر، ناهنجاری نادری را به وجود می آورد؛ درصورتب که حداقل سه مورد از اختلال در ارتباط با همان تماس شناخته شده باشند؛ ود مواردی که ناهنجاری شدید است.

عامل مورد نظر باید بتواتد از جفت عبور کند: اگر چه تقریبا تمام داروها از جفت عبور می کنند، عامل تراتوژن باید با مقادیر کافی از جفت عبور کند تا مستقیما تکامل رویان یا جنین را تحت تاثیر قرار دهد وبا تغییر دادن متابولیسم مادری یا جفتی،اثر غیر مستقیمی بر جنین اعمال کند.دراوایا حاملگی جفت غشا ضخیمی دارد که سبب کند شدن دیفوزیون می شود.

---

هشدارهایی برای مصرف لتروزول

---

تماس باید در دوره ای بحرانب از تکامل رخ بدهد:

۱_دوره قبل از لانه گزینی به دوهفته بین لقاح تا لانه گزینی گفته میشود وبه طور مرسوم به آن دوره همه یا هیچ می گویند. در این دوره زبگوت دستخوش تقسیم سلولی ( کلیواژ) قرار می گیرد وآسیبی که به تعداد زیادی از سلولهاصدمه می زند موجب مرگ رویان میشود.با وجود این اگر تعداد کمی از سلولها آسیب ببینند، ممکن است جبران نقص وتداوم تکامل طبیعی امکان پذیر باشد

۲_ دوره رویانی از هفته دوم تا پایان هفته هشتن طول می کشد، شامل مرحله ارگانوژنز است وبنابراین حیاتی ترین دوره از نظر ناهنجاریهای ساختمانی محسوب میشود.

 

۳_دوره جنینی پساز هفته هشتن آغاز میشود ودراین دوره بعضی از اعضا همچنان آسیب پذیر هستند، به عنوان مثال، روند تکاملی مغز در سرتاسر دوران بارداری در برابر تاثیرات محیطی مانند تماس با الکل حساس باقی می ماند.

وجود ارتباطی که از نظر بیولوژیک امکان پذیر است ، از تراتوژنسیته حمایت می کند: چون هم ناهنجاریهای مادرزادی وهم تماسهای دارویی شایع هستند، این امکان وجود دارد که یک تمای ویک نقص با یکدیگر ارتباط زمانی داشته اند اما فاقد رابطه علت ومعلولی باشند.

یافته های اپیدمیولوژیک باید بااین ارتباط سازگاری داشته باشند: یکی از معیارهای مهم برای اثبات تراتوژنسیته، این است که دردویا بیشاز دومطالعه امیدمیولوژیک با کیفیت، یافته های نشابهی گزارش شده باشند.خطر نسبی عموما باید بیش از ۳/۰ باشد ومقادیر کمتر خطر نسبی، باید با احتیاط تفسیر شوند.

تراتوژن مورد شک، باید در یکی از مطالعات انجام شده بر روی حیوانات سبب ایجاد ناهنجاری شده باشد.

 

تراتوژنهای شناخته شده ومشکوک

الكل تراتوژنی پر قدرت است

هیچ میزانی از الكل را نمیتوان در بارداری بی خطر دانست

مصرف افراطی آن باعث ناهنجاری مادرزادی و افزایش خطر مرده زایی میشود

آسیب پره ناتال الكل

١-سندرم الكل جنینی

٢ناهنجاریهای مادرزادی مرتبط با الكل

٣-اختلال تكامل عصبی مربوط به الكل

٤- اختلال عصبی - روانی مرتبط با الكل

سندرم الكل جنینی  تمام موارد ضرورت دارد

 ١-ویژگیهای دیس مورفیك صورت

٢-اختلالات پره ناتال یا پست ناتال رشد

٣-غیر طبیعی بودن رشد  موفوژنز  یا فیزیولوژی مغز 

اختلال عصبی - رفتاری

 

ناهنجاری مادرزادی مرتبط با الكل

ناهنجاری قلبی  كلیوی   مشكلات ارتوپدیك  اختلال چشمها  وگوشها

ارتباط بین مصرف  الكل حول وحوش لقاح  با امفالوسل و گاستروشیزی

دارهای ضد تشنج  

در زنان مبتلا به صرع كه نیازمند دارو هستند خطر ابتلای جنین به ناهنجاری افزایش دارد

شایعترین ناهنجاری ها  شكافهای صورتی -دهانی   ناهنجاری قلبی  ونقائص لوله عصبی هستند

والپوریك أسید با بیشترین خطر همراه است  مصرف والپروات در سه ماهه اول با خطر ٩ درصد ناهنجاری عمده همراه است

كودكان سنین مدرسه نیز تكامل شناختی پایین تَر وIQ پایین تَر دارند

در كودكان مواجه شده باداروهای ضد تشنج در مقایسه باكودكان مادران اپی لپتیك درمان نشده میزان ناهنجاری مادرزادی بیشتر است درمورد درمان با كاربامازپین وفنی توئین ٢ برابر و فنوبارب ٣ برابر  و توپیرامات ٤ برابر است

در تجویز چند دارو خطر دو برابر میشود

این خطر در مورد داروهای جدید  لوتیراستام  و لاموتریژین صدق نمیكند.

 

داروهای  مهاركننده ACE

تكامل طبیعی كلیه به سیستم رنین -آنژیوتانسین كلیه جنین بستگی دارد  

این داروها می توانند سبب هیپوتانسیون جنین وكاهش پرفیوژن كلیه جنین شوند ایسكمی و آنوری

كاهش پرفیوژن محدودیت رشد وتكامل ناهنجاری كالواریوم

اولیگوهیدرآمنیوس هیپوپلازی ریه و كنتركچر اندام

 نگرانیهایی در مورد سمیت رویانی مهاركننده ACE  مطرح شده ولی اثبات نشده درنتیجه میتوان به زنانی كه در سه ماهه اول درمعرض دارو بوده اند اطمینان خاطر داد ولی توصیه میشود از مصرف این داروها در بارداری پرهیز شود.

دراین میان فلوكونازول با ناهنجاری های مادرزادی كه به سندروم اتوزومال مغلوب  آنتلی-بیكسلر شباهت دارد همراه است وشامل

شكافهای دهانی -  ناهنجاری قلب-ویژگیهای غیر طبیعی صورت  ناهنجاریها ی جمجمه  استخوان های دراز ومفاصل است

این یافته ها فقط با مصرف طولانی مدت ودوز بالا (٤٠٠-٨٠٠ میلی گرم در روز ) در سه ماهه اول مرتبط است

در درمان كم دوز كاندیدیازیس واژینال خطر كلی ناهنجاری مادرزادی بیشتر نشده اما افزایش اندك ناهنجاری قلبی دیده شده 

دریك مطالعه افزایش خفیف تترالوژی فالوت  با دوز كم فلوكونازول دیده شده ولی به حدی نیست كه سونوگرافی تخصصی برای آن توصیه شود

 

داروهای ضد التهابی  NSAID 

این داروها از طریق مهار ساخت پروستاگلاندین عمل میكنند

تماس در سه ماهه اول جزو عوامل خطر ساز ناهنجاری مادرزادی نیست ولی مصرف ایندومتاسین در اواخر حاملگی   میتواند سبب تنگی مجرای شریانی و متعاقب آن هیپرتانسیون ریوی شود 

اگر دارو درسه ماهه سوم حاملگی بیش از ٧٢ ساعت مصرف شود احتمال این خطر بیشتر است حدود ١٥ برابر 

همچنین این دارو میتواند تولید إدرار و  حجم مایع آمنیون راكاهش دهد

در یك بررسی سیستماتیك توكولیز با ایندومتاسین  با افزایش موربیدیته نوزادی ارتباط داشت وخطر دیسپلازی برونكوپولمونر -خونریزی شدید داخل بطنی- وNEC تقریبا ٥٠ درصد

آسپرین با دوز كم به میزان ١٠٠  در روز یاكمتر خطری نداردولی مصرف دوزهای بالا به ویژه در سه ماهه سوم باید پرهیز شود

لفلونومید     Leflunomid

مهاركننده ساخت پریمیدین است

در درمان آرتریت روماتوئید استفاده میشود

مصرف در دوران حاملگی كنترااندیكاسیون دارد

سبب هیدروسفالی ناهنجاری چشم  اختلال اسكلتی و مرگ رویان میشود

متابولیت فعال دارو  (تری فلونامید)  تادوسال پس از قطع دارو در پلاسما قابل كشف است

توصیه میشود  زنانی كه حین مصرف دارو باردارشده اند وحتی زنان دارای قابلیت باروری كه مصرف دارو را قطع كرده  اند تحت روند تسریع حذف دارو با كلستیرامین ویا شاركول فعال قرار بگیرند كه در این صورت میزان ناهنجاری مادرزادی افزایش نمی یابد.

 

آمینوگلیكوزیدها

تعدادی از نوزادان پره ترم كه جنتامایسین یا استرپتومایسین دریافت كرده بودند دچار نفروتوكسیسیته واتوتوكسیسیته شدند ولی علا غم نگرانیهای تئوریك هیچ گونه ناهنجاری در اثر تماس پره ناتال با آنها دیده نشده

كلرامفنیكل

تراتوژن حساب نمیشود ولی استفاده روتین هم نمیشود در٥٠ سال قبل در نوزادان نارس به علت ناتوانی در دفع دارو سندرم كودك خاكستری برای این حالت توصیف شد  وبه همین علت از مصرف این دارو در أواخر حامكگی پرهیز كردند

نیتروفورانتوئین

دریك مطالعه تماس با نیتروفورانتوئین در سه ماه اول خطر لب شكری دوبرابر میشود

در مطالعه دیگر میزان سندرم قلب چپ هیپوپلاستیك سه برابر افزایش دارد ولی ACOG چنین نتیجه گیری كرده كه اگر جایگزین مناسبی وجود ندارد مصرف نیترو  در  سه ماهه اول مناسب است

تتراسیكلینها

درصورت مصرف پس از هفته٢٥  سبب تغییر رنگ زرد متمایل به قهوه ای در دندانهای شیری میشوند

ولی خطر پرسیدگی افزایش ندارد

در یك مطالعه جدید در مورد مصرف داكسی سیكلین و حاملگی میزان بالاتر ناهنجاری ویا تغییر رنگ دندان مشاهده نشد.

 

سولفونامیدها

این داروها اغلب با تریمتوپریم تركیب میشوند

در چند مطالعه بیان شد كه تماس با این تركیب شانس ابتلا به آترزی مری و هرنی  دیافراگم بالا میرود كه در بررسی ها تائید نشد 

نظر ACOG  درصورت فقدان داروی جایگزین مناسب مصرف سولفونامیدها درسه ماهه اول حاملگی مجاز است  

سولفونامیدها بیلی روبین را از مناطق اتصال به پروتئین جدامیكنند ودرصورت تجویز نزدیك زایمان پره ترم تشدید هیپربیلی روبینمی   ولی با بررسی در دانمارك  تایید نشد

داروهای ضد نئوپلاسم

سیكلوفسفامید

منجر به مرگ سلولی وتغییرات قابل توارث DNA  در سلولهای زنده مانده میشود

میزان مرگ جنین

ناهنجاریهای اسكلتی   نقائص اندامها  شكافهای كام 

اختلالات چشم

نوزادان زنده مانده دچار اختلال رشد وتكامل میشوند 

تماس محیطی در شاغلان مراكز بهداشتی سبب په خطر سقط خودبه خود میشود

متوتركسات

آنتاگونیست أسید فولیك است

تراتوژنی پر قدرت است

عملكردش به آمینوپترین شبیه است و هردو سبب ناهنجاری به اسم سندرم متوتركسات -آمینوپترین میشوند كه شامل

كرانیوسینوستوز

جمجمه برگ شبدری

پهن بودن پل بینی

موقعیت پایین گوشها

میكروگناتی

اختلال اندامها

حساس ترین دوره برای این اختلالات هفته ١٠-٨ وحداقل دوز لازم ١٠ میلیگرم در هفته است

در حاملگی های داخل رحمی كه ناخواسته باشك به EP متوتركسات گرفتند ناهنجاری قلبی به ویژه نقائص مخروطی -تنه ای دیده شده.

تاموكسیفن

جزو SERM  هاست . در گزارشهای موردی محدود ناهنجاری دیده نشده ولی چون در جوندگان با ناهنجاری مشابه با DES در ارتباط است باید به زنانی كه در جریان درمان ویا در عرض دوماه  پس از قطع حامله میشوند در مورد خطر طولانی مدت سندرم مشابه DES آگاهی داد

تراستوزوماب

آنتی بادی مونوكلونال نوتركیبی است كه برعلیه HER2 جهت دار شده است ودردرمان كانسر پستان كاربرد دارد وبا ناهنجاری همراه نبوده باوجود این مواردی از توالی اولیگوهیدرآمنیوس كه سبب هیپوپلازی ریه ونارسایی كلیه واختلال اسكلتی ومرگ نوزاد میشود دیده شده ونظارت براین عوارض درحاملگی های مواجه شده ونیز در افرادی كه درهر زمانی در بازده ٧ ماه قبل از حاملگی درمان شده اند توصیه میشود

دارهای ضد ویروس

ریباویرین

به عنوان بخشی از درمان هپاتیت C بكار میرود

در دوزهای كمتر از مقدار توصیه شده برای مصرف در انسانها   در چند گونه حیوانی سبب ناهنجاری جمجمه كأم وچشم واسكلت وگوارش شده

نیمه عمر دارو ١٢ روز است وپس از قطع درمان در كمپارتمانهای خارج عروقی میماند  زنان تحت درمان باید از دو روش جلوگیری استفاده كنند وطی درمان ونیز ٦ ماه پس از قطع درمان هر ماه تست حاملگی بدهند

مصرف دارو در مردانی كه همسرشان باردار است كنتراندیكه است

هورمونهای جنسی Efavirenz 

در درمان HIV بكار میرود

در میمونهای سینومولگوس در دوزهای انسانی سبب ناهنجاری عصبی مركزی  وچشم شده 

چند مورد NTDبدنبال تماس در انسان دیده شده ولی در مركز ثبت آنتی رتروویرال افزایش ناهنجاری شناسایی نشده است.

دانازول

مشتق اتینیل استرادیول است وفعالیت آندروژنی ضعیفی دارد

تماس ناخواسته أوائل حاملگی سبب ویریلیزاسیون در ٤٠ درصد جنین های مؤنث میشود

الگوی وابسته به دوز وجود دارد از كلیتورومگالی تا جوش خوردن لبیا و ناهنجاری سینوس اوروژنیتال

تستوسترون واستروئیدهای آنابولیك

درجهت افزایش توده بدون چربی وافزایش قدرت عضلانی بكار میرود 

تماس جنین مونث با این هورمونها سبب درجاتی از ویریلیزاسیون میشود وسبب ابهام تناسلی میشود از قبیل جوش خوردگی لبیواسكروتال درتماسهای اول حاملگی وبزرگ شدن فالوس در تماسها ی مراحل بعدی

كورتیكواستروئیدها

شامل گلوكوكورتیكوئیدها و مینرالوكورتیكوئیدها هستند

در مطالعاتحیوانیبا شكافهای دهانی صورتی همراه هستند ولی در مطالعات آیندهنگر افزایش خطر ناهنجاری مادرزادی مشاهده نشده

كورتیكواستروئیدها با خطر تراتوژنی عمده ای همراه نیستند

برخلاف  سایر كورتونها   متابولیت فعال پردنیزون (پردنیزولون) توسط آنزیم جفت غیرفعال میشود وبه جنین نمیرسد

دی اتیل استیل بسترول

یك استروزن صناعی است.

٢-افزایش كارسینوم اینترا اپی تلیال واژن و سرویكس به میزان دو برابر

٣-رحم هیپوپلاستیك T  شكل   سپتوم لوله فالوپ چروكیده

٤-افزایش اندك در میزان یائسگی زودرس و سرطان پستان 

٥- در جنین مذكر كیست اپیدیدیم   میكروفالوس  هیپوسپادیاس  هیپوپلازی بیضه وكریپتوركیدیسم

جیوه

تماس پره ناتال تاثیر روی  CNS  درحال تكامل   اختلال تقسیم ومهاجر ت نورونی    میكروسفالی و آسیب شدید مغز

توصیه شده كه زنان باردار و شیرده از مصرف ماهی های بزرگ مثل ماكرل   كوسه  سفره ماهی و تون خودداری كنند

ید رادیواكتیو

ید ١٣١    در درمان در كانسر تیروئید و تیروتوكسیكوز ونیز اسكن تشخیصی تیروئیدكاربرد دارد

ید ١٣١ توسیتوموماب در درمان یك نوع لنفوم غیر هوچكین كاربرد دارد

تجویز دارو در دوران حاملگی ممنوع است

به راحتی ازجفت عبور میكند ودرعرض ١٢ هفته در تیروئید جنین تغلیظ میشود هیپوتیروئیدی برگشت ناپذیر جنین و نوزاد وكاهش توان عقلی و تاخیر بلوغ اسكلتی

میكوفنولات

مهاركننده اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز است

داروی میكوفنولیك أسید یك سركوبگر ایمنی است كه در افراد پیوندی و بیماریهای اتو ایمیون استفاده میشود

یك تراتوژن پر قدرت است

٣٠ درصد سقط خودبخود و ٢٠ درصد ناهنجاری عمده میدهد 

امبریوپاتی میكوفنولات شامل:

میكروتی  آترزی مجرای شنوایی  كولوبوم  انگشتان كوتاه  ناخنهای هیپوپلاستیك  ناهنجاری قلبی.

 

سرب

تماس پره ناتال اختلال رشد جنین   وقفه تكاملی  اختلال رفتاری دوره كودكی 

میزانی از تماس با سرب كه بی خطر باشد  تعیین نشده

لیتیوم

١-منجر  به Ebstein anomaly     میشود

اختلال نادر قلبی با شیوع یك مورد از ٢٠٠٠٠ تولد

جابه جایی آپیكال دریچه تری كوسپید كه  TR وبزرگی دهلیز راست میشود

با مرگ و میر بالا در ارتباط است

خطر ارتباط لیتیوم با این آنومالی در حد ١-٤  مورد در هر ١٠٠٠ حاملگی است  

٢- تماس در نزدیك  زایمان توكسیسیته در نوزاد 

توصیه میشود ٢-٣ روز قبل از زایمان دوز دارو كاهش یابد یا قطع شود

علائم توكسیسیتی نوزاد شامل هیپوتیروئیدی   برادی ماردی   اختلال ECG  سیانوز و هیپوتونی نوزاد كاریومگالی و دیابت نوزاد 

این علائم ١-٢ هفته باقی می ماند

داروهای ضد سایكوز

تراتوژن نیستند و تنها در نوزادان مواجهه شده عائم محرومیت مثل آژیتاسیون لرزش  اختلال تنفس وافزایش و یا كاهش تون عضلانی دیده شده

نمونه ای از این داروها  هالوپریدول  رسپریدون  اولانزاپرین و كلرپرومازین  و Quetiapine میباشد

ایزوترتینوئین

یك ایزومر ویتامین A است كه تمایز سلولهای اپی تلیال رو تحریك میكند ودر درمان آكنه ندولر كسیتیك بكار میرود

تماس در سه ماهه اول میزان بالای سقط جنین

یك سوم جنینها دچار ناهنجاری میشوند

رتینوئیدها

مشتق ویتامینA وازپرقدرت ترین تراتوژنها هستند

سه تراتوژن عمده این گروه ایزوترتینوئین   بكساروتن و آسیترتین هستند  وهنگامی كه بصورت خوراكی تجویز شوند بسیار تراتوژن هستند

با مهار مهاجرت سلولهای ستیغ عصبی سبب ایجاد امبریوپاتی رتینوئیك أسید میشوند 

صورت  CNS  قلب و تیموس درگیر میشود

ونتریكولومگالی   میكروتی یا آنوتی    میكروگناتی  شكاف كأم تكامل نادرست استخوان صورت یا جمجمه    نقائص كونو ترانكال قلب    آپلازی یا هیپوپلازی تیموس

آسیترتین

در درمان پسوریازیس شدید بكار میرود

این دارو نیمه عمر كوتاهی دارد ولی چون به اترتینات متابولیزه میشود كه نیمه عمر طولانی (١٢٠ روز) دارد ناهنجاری تا بیش از ٢ سال پس از قطع دارو رخ میدهد

پس به تاخیر انداختن حاملگی به مدت حداقل سه سال پس از قطع درمان توصیه شده است

SSRIوSNRI 

١-این داروها جزو

تراتوژن عمده نیستندتنها استثنا  پاروكسیتین است كه منجر به افزایش خطر ناهنجاری قلبی  بویژه ASD و VSD  میشود حدود ١/٥-٢ برابر

تماس با پاروكسیتین در سه ماه اول باید اكوی جنین شوند

٢- تماس پره ناتال با این دا روزها با آثار نوزادی همراه است 

٢٥ درصد نوزادانی كه در اواخر حاملگی با SSRI تماس داشتند سندرم رفتار نوزادی رو نشون میدهند كه شامل هیپوتونی  هیپرتونی  اختلال تنفسی  اختلال تغذیه ای  استفراغ  هیپوگلیسمی لرزش نشان میدهند كه ٢ روز طول میكشد وخودبه خود محدود میشود

یكی دیگر از نگرانی ها ارتباط SSRI  با هیپرتانسیون ریوی پایدار نوزادی است كه با مقاومت بالای عروق ریوی و شنت راست به چپ و هیپوكسی شدید همراه است  علاوه براینكه ارتباط اندك است موارد نیز شدید نبودند

بكساروتن

در درمان لنفوم جلدی T-Cell بكار میرود

استفاده از دوروش كنتراسپتیو  با شروع از یك ماه قبل از درمان وادامه تا یك ماه پس از قطع درمان إلزامی است

تست ماهانه حاملگی در جریان درمان

به مردانی كه شریك جنسی آنها ممكن است باردار شود توصیه شده هنگام دریافت این دارو وتا یك ماه پس از قطع دارو از كاندوم استفاده كنند

رتینوئیدهای موضعی

پر مصرف ترین آنها ترتینوئین  ایزوترتینوئین و آداپالن هستند

میزان جذب سیستمیك آنها كم است پس با تراتوژنیسیته احتمالی آنها تناقض دارد

تنها در مورد تازاروتن توصیه شده در حاملگی استفاده نشود

ویتامین A

 ویتامین A دو نوع ماده مغذی وجود دارد: ویتامین A فعال و کاروتنوئیدهای پیش سازویتامین A. پیش ساخته ویتامین A (که به آن رتینول نیز گفته می شود) مستقیماً توسط بدن استفاده می شود و در محصولات حیوانی مانند تخم مرغ ، شیر و جگر یافت می شود. پیش ساخته ویتامین A (کاروتنوئیدها) در میوه ها و سبزیجات یافت می شوند ، اما بدن شما باید این نوع را به رتینول تبدیل کند. بیش از 600 کاروتنوئید در طبیعت یافت می شود ، اما فقط تعداد کمی از آنها می توانند به رتینول تبدیل شوند. بتاکاروتن رایج ترین آن است. استاندارد اندازه گیری ویتامین آ RAE (معادل فعالیت رتینول) است که بر اساس قدرت و منبع ویتامین A است. یک میکروگرم (میلی گرم) از رتینول ( فرم فعال ویتامین A ) برابر با 1 میکروگرم RAE است ، اما 12 میلی گرم بتاکاروتن یا 24 میکروگرم آلفاکاروتن معادل 1 میکروگرم RAE است. استاندارد قدیمی تر اندازه گیری که هنوز مورد استفاده قرار می گیرد (به خصوص در برچسب های واقعی مکمل) واحد بین المللی یا IU است. IU ها به راحتی به RAE تبدیل نمی شوند زیرا تبدیل آن به نوع ویتامین A بستگی دارد. به عنوان مثال ، 900 میکروگرم RAE می تواند از 6،000 تا 36،100 IU ویتامین A باشد. چه مقدار ویتامین A احتیاج دارید؟ زنان باردار از سن 18 سال و کمتر: 750 میکروگرم RAE در روز زنان باردار در سن 19 سال و بالاتر: 770 میکروگرم RAE در روز زنان شیرده 18 سال و کمتر: 1200 میلی گرم RAE در روز زنان شیرده 19 سال و بالاتر: روزانه 1300 میکروگرم RAE زنان غیر باردار: 700 میلی گرم RAE در روز لازم نیست هر روز مقدار توصیه شده ویتامین A را مصرف شود. در عوض ، در طی چند روز یا هفته گی به طور متوسط ​​آن میزان را مد نظر بگیرید. آیا می توانید بیش از حد ویتامین A مصرف کنید؟ رژیم غذایی متوسط ​​آمریکایی مقدار زیادی ویتامین A را تأمین می کند. این ماده در گوشت ، لبنیات ، ماهی ، تخم مرغ و غلات غنی شده به شکل ویتامین A فعال یا رتینول موجود است. همچنین در بیشتر میوه ها و سبزیجات ، بیشتر به شکل کاروتنوئیدها وجود دارد. در دوران بارداری ، مهم است که بیش از حد ویتامین A فعال مصرف نشود ، که می تواند در دوزهای زیاد باعث نقص هنگام تولد و سمیت کبد شود. (با این حال ، شما می توانید به اندازه دلخواه کاروتنوئید از میوه و سبزیجات دریافت کنید.) زنان در سن 19 سال و بالاتر - چه باردار باشند و چه شیر مادر - نباید بیش از 3،000 میکروگرم RAE (یا 10،000 IU) فرم فعال ویتامین A از مکمل ها ، منابع حیوانی و غذاهای غنی شده دریافت کنند. برای زنان در سن 18 سال و بالاتر ، حد مجاز مصرف بالای 2800 میکروگرم RAE (9333 IU) است. این یکی از دلایلی است که باعث می شود ویتامین های دوران بارداری خود را دو برابر نکنید یا از مکمل هایی که پزشکتان توصیه نکردند استفاده نکنید. اکثر ویتامین های پری ناتال حداقل بخشی از ویتامین A خود را به شکل بتاکاروتن دارند ، اما برخی از برندهای بدون نسخه ، انواع دیگر مولتی ویتامین ها و برخی غذاهای غنی شده حاوی مقادیر قابل توجهی فرم فعال ویتامین A دارند. همیشه برچسب محصول را بررسی کنید. یا قبل از مصرف تمام مکمل ها را به پزشک خود نشان دهید. یک نکته دیگر: خطر ابتلا به نقص هنگام تولد از دریافت مقدار بالای ویتامین A ، دلیل این است که زنان باردار و کسانی که تصمیم به باردار شدن دارند باید از تجویز داروهای آکنه ایزوترتینوئین خودداری شود

تالیدومید 

بدترین تراتوژن انسانی است

تماس بین روزهای ٣٤ و ٥٠ (سن قاعدگی) در ٢٠ درصد جنین ها سبب بروز ناهنجاری میشود

ناهنجاری مشخص این دارو فوكوملیاست یعنی فقدان یك یا چند استخوان دراز

ناهنجاری قلبی  گوارشی  گوش خارجی   چشم و نقائص استحاله ای اندام  از دیگر ناهنجاریها هستند

اغلب ارتباط نزدیكی بین زمان تماس ونوع نقص وجود دارد  

تماس در روزهای ٢٤-٣٠  پس از لقاح  آملیای اندام فوقانی

تماس در روزهای ٢٤ -٣٣  فوكوملیای اندام فوقانی

تماس در روزهای ٢٧-٣٣  فوكوملیای اندام تحتانی

امروزه از این دارو در درمان مولتیپل میلوما  و اریتم لپروزوم استفاده میشود

وارفارین

آنتاگونیست ویتامین K  با نیمه عمر طولانی و تاثیر ضد انعقاد دارد

بعلت وزن مولكولی كم براحتی از جفت رد میشود

آثار امبریوتوكسیك و فیتو توكسیك دارد

در حاملگی كنتراندیكاسیون مصرف دارد  

استثنا آن درمان زنان با دریچه میكانیكی است كه در معرض خطر بالای ترومبو آمبولی هستند

امبریوپاتی وارفرین ::

منقوط شدن اپی فیزها ی ( فمور   هومروس كالكانئوس فالنكسهای دیستال )

و هیپو پلازی بینی  آترزی كوان  فرو رفتن پل بینی

زمان تماس هفته ٦-9 حاملگی

مصرف وارفارین پس از سه ماهه اول سبب خون ریزی ساختمان های جنینی رشد غیرطبیعی و دفورمه شدن بعلت تشكیل اسكار میشود

در٥٠درصد موارد امبریوپاتی  ناهنجاری CNS  نیز وجود دارد  كه شایعترین آنها آژنزی كورپوس كولوزوم   آژنزی ورمیس مخچه   آتروفی اپتیك  میكروفتالمی است

نوزادان مبتلا درخطر نابینایی  ناشنوایی  و وقفه تكامل هستند

داروهای گیاهی

چون تحت نظارت FDA نیستند برآورد خطرهای همراه دشوار است

عموما داده های محدودی در مورد بی خطری آنها وجود دارد پس عاقلانه است كه به زنان حامله گفته شود از مصرف این مواد پرهیز كنند

خلاصه ای از عوارض جانبی برخی از داروهای گیاهی

روغن گل پامچال   (Primrose)  در صورت كاربرد برای تحریك لیبر با عوارض احتمالی همراه است

سیر  افزایش خطر خونریزی بویژه در صورت مصرف همزمان با داروهای مهار تجمع پلاكتی

زنجبیل  افزایش خطر خون ریزی

جنسینگ    هیپوگلیسمی   هیپرتانسیون  خطر خون ریزی

اكیناسه   واكنشهای آلرژیك واحتمال سركوب ایمنی در مصرف طولانی

كوكائین

یك ماده محرك CNS باخاصیت منقبض كننده عروق و هیپرتانسیو است

ارتباط مصرف كوكائین با شكاف كام  ناهنجاری های قلبی عروقی و ناهنجاری دستگاه ادراری گزارش شده

همینطور با IUGR و پره ترم لیبر وخطر اختلالات رفتاری و شناختی در كودكان

عوارض جدی مادری شامل خون ریزی مغزی عروقی و آسیب میوكارد و دكولمان جفت است

آمفتامین

جزو تراتوژن های عمده محسوب نمیشوند

تماس طولانی وثابت میزان SGA افرایش دارد

سایر عوارض پره ترم لیبر  و مرده زایی دكولمان جفت و فشار خون است

اختلال رفتاری هم در دوره نوزادی هم در كودكان سنین مدرسه گزارش شده

اوپیوئیدها

جزو تراتوژن های عمده نیستند

تماس با آنها در دوره حول وحوش حاملگی با افزایش خطر اندك در اسپاینا بیفیدا  گاستروشیزی وناهنجاری قلبی همراه است

اعتیاد به هروئین به علت اثر محرومیت مكرر ازناركوتیك در جنین بازایمان پره ترم  دكولمان جفت محدودیت جفت  ومرگ جنین همراه است

محرومیت از ناركوتیك در ٤٠-٩٠ درصد نوزادان دیده میشود كه سندرم پرهیز نوزادی نامیده میشود

تحریك پذیری CNS  تشنج  و اپی زودهای آپنه  

توصیه شده كه زنان حامله مبتلا به اختلال مصرف اوپیوئید تحت درمان نگه دارند ه با آگونیست اوپیوئید قرار داده شوند  درمان شامل متادون یا بوپونورفین است

ماری جوانا

پرمصرف ترین داروی غیر قانونی در دوران حاملگی در امریكاست تراتوژن عمده نیستند

در مصرف این دارو بویژه همراه با مصرف دخانیا ت شانس پره ترم لیبر و وزن كم تولد بالا میرود

تولوئن

یك حلال پر مصرف است در رنگها وچسبها بكار میرود

تماس شغلی با این ماده با خطرات جنینی همراه است

مصرف در زنان در أوایل حاملگی  امبریوپاتی تولوئن كه از نظر فنوتیپ شبیه سندرم الكل جنینی است كمبود رشد پره ناتال و یا پست ناتال هیپوپلازی میانه صورت و پهن بودن پل بینی شیارهای پلكی كوتاه ٤٠درصد كودكان دچار وقفه تكامل میشوند دخانیات(توتون) 

جزو تراتوژنهای عمده حساب نمیشوند

ولی گزارش شده در نوزادان زنان سیگاری تعداد خاصی از ناهنجاری های مادرزادی بیشتر دیده میشودشاید ویژگی وازواكتیو سیگار مسئول است 

شیوع توالی poland  كه در اثر اختلال خون رسانی به یك سمت قفسه جنین و بازوی همان سمت بوجود میاید در فرزندان مادر سیگاری دوبرابر میشود

افزایش اندك خطر ناهنجاری قلبی نیز گزارش شده

در یك مطالعه ارتباطی بین مصرف دخانیات و هیدروسفالی  میكروسفالی  اومفالوسل گاستروشیزی شكاف كام ولب و ناهنجاری دست شناسایی شد

شناخته ترین پیامد تولید مثلی نامطلوب در اثر مصرف دخانیات كاهش رشد جنین باشیوع dose- response است

سیگار خطر وزن كم تولد را دوبرابر میكند

نوزاد مادر سیگاری ٢٠٠ گرم كم وزن تَر هستند

خطر IUGR در مصرف دخانیات ٢-٣ برابر بالا میرود

حتی استعمال غیر فعال سیگار خطر وزن كم تولد را بالا میبرد

سایر پیامدهای نامطلوب   سقط خودبه خود  پرویا  دكولمان  پره ترم لیبر  سندرم مرگ ناگهانی نوزاد

خطر آسم و چاقی دورا ن كودكی افزایش دارد

سیستم های  الكترونیك آزاد سازی نیكوتین  بی خطر نیستند.

 

اسپرین Asprin LD

پرى اكلامپسى شیوع ٥٪؜ در زمان باردارى دارد،بر روى مادر و جنین اثر دارد،در  یك سوم موارد منجر به زایمان قبل از ٣٧ هفته و عوارض ناشى از آن میگردد،تنها درمان قطعى،زایمان در هنگام تشخیص است،بنابراین اگر روشى براى جلوگیرى از پرى اكلامپسى پیدا كنیم Outcome مادرى و جنینى بهتر خواهد شد

روشهاى مختلفى ارائه شده،كه البته كانتراورسى هم زیاد دارد،یكى دادن كلسیم به بیمارانى است كه كمبود كلسیم دار ند،،،

روش دیگر كه خیلى آگاهى به آن زیاد شده و بطور شایع  استفاده میشود،آسپرین Low dose براى پیشگیرى از پرى اكلامپسى  یا به تأخیر انداختن آن استفاده میشود

آسپرین چقدر در پیشگیرى PE مؤثر هست ؟ 

…در مطالعات مختلف اعداد مختلف داده شده است

…بسته به ریسك مادر،میزان تأثیر آسپرین متفاوت است

بهرحال آسپرین LD میتواند:

١-شیوع PE را كاهش داده

٢-در بعضى مطالعات بر روى پریترم birth و IUGR اثر گذاشته وتا ٢٠-١٠٪؜ كاهش شیوع ذكر شده

مكانیزم اثر آسپرین چیست؟

١-وازوكانستریكتورهاى عروقى  در PE افزایش و وازودایلیتورها كاهش میابند

٢-آسپرین LD(١٥٠-٦٠mg) ، بطور ترجیحى روى ترومبوكسان A2(وازوكانستریكتور)اثر كرده،منجر به كاهش  آن گردیده، بدون اثر برروى پروستاسایكلین(وازودایلیتور) 

٣-تأثیر آسپرین بر روى ترومبوكسان A2 ،وابسته به دوز است،اگر بالاى ١٥٠mg استفاده شود هم روى ترومبوكسان و هم روى پروستاسایكلین اثر دارد

Asprin LD

به چه كسانى در باردارى آسپرین بدهیم؟

…گایدلاینهاى مختلف اسكرین هاى مختلف براى دادن آسپرین مطرح شده

…ما در كشورمان ، بصورت تركیبى از این گاید لاینها استفاده میكنیم ،به PAPPA سه ماهه اول نگاه میكنیم ،داپلر شریان رحمى را هم ارزیابى میكنیم  وبعد تصمیم میگیریم

…ولى آنچه در اكثر گایدلاینها اشاره شده،استفاده از چیزى است كه بتواند بطور عموم در دسترس ما باشد،ACOG ,,NICE,,

…دو سرى مادر داریم 

١-مادران  پرخطر:

حاملگى قبلى PE بخصوص اگر early onset بوده

حاملگى چندقلو

فشار خون مزمن

دیابت تایپ یك و دو

بیماریهاى كلیوى

بیماریهاى اتوایمیون

…داشتن یكى از شرایط بالا مریض را كاندید آسپرین LD میكند

٢-مادران با ریسك moderate

نولى پار،تا سه برابر شیوع PE دیده میشود

چاقى،در گایدلاینهاى مختلف  BMI هاى مختلف گفته شده است NICE مساوى یا بالاتر از ٣٥  در نظر گرفته ،ACOG بالاى ٣٠ در نظر گرفته شده

سن مادر،بعضى چهل سال و بعضى بالاى ٣٥ سال

تاریخچه فامیلى ،مادر و خواهر براى PE

شرایط اجتماعى اقتصادى

فاصله زیاد حاملگى ها،كه حاملگى دوم را مثل نولى پار میكند 

…باید دو یا بیشتر از این شرایط باشد تا مادر كاندید آسپرین LD شود در چه دوزی آسپرین تراتوژن است؟

١- در گایدلاین ACOG و ما در كشورمان،٨١mg  ،پروفیلاكسى توصیه میشود

شروع در هفته ١٢ است

٢- در اكثر مطالعات، ترجیحا زیر ١٦ هفته شروع  شود،اثر بهترى دارد،ولى٢٨-١٢ هفته همچنان میتواند اثر داشته باشد

٣-مصرف  آسپرین روزانه باید تا زایمان  ادامه یابد.

Asprin LD

دریافت آسپرین LD چه ریسك هایى براى مادر و جنین دارد؟

١- افزایش خونریزى در مادر و جدا شدن جفت ،در هیچ یك از مطالعات گزارش نشده و دادن  آن safe است

٢-مطالعات اندكى نشان داده اند،میزان پك سلهایى كه به مادر هاى مصرف كننده  آسپرین LD داده شده،بیشتر بوده،البته این مطالعات ارزش آمارى نداشته

٣- در مورد خونریزیهاى مغزى در نوزاد و یا بسته شدن زودتر داكتوس،هیچ گزارشى نداریم،پس براى نوزاد هم آسپرین LD بى خطر گزارش شده است

كنتراندیكاسیون  آسپرین low dose(LD)

١-تنها كانترااندیكاسیون مطلق ،حساسیت مادر باردار به آسپرین است(حتى LD هم نمیتوان داد)

شرایطى مثل كهیر یا  حساسیت هاى دیگر دارند،كسانیكه به NSAID هاى دیگر هم حساسیت دارند نمیتوان آسپرین داد

٢-مادرانى كه آسم دارند ممكن است حساس به آسپرین باشند،باید این موارد را مواظب باشیم و آسپرین حتى LD ندهیم

٣-سابقه خونریزى گوارشى و یا زخم معده فعال یا تاریخچه خونریزى GU داشته باشد

٤-نارسایى شدید كبد

٥-بیمارانى كه at risk بیماریهاى خونریزى OB هستند،مثل  پركرتا و آكرتا  و ممكن است بیمار به ناگهان دچار خونریزى شود،یا مریضى كه خونریزى هایى را تجربه كرده،اینها باید case by case باشد،بسته به قضاوت خودتان،تصمیم گیرى كنید،باز در هیچ گایدلاینى نوشته نشده آسپرین LD ندهید

 پس در نظر داشته باشید،تنها منع مطلق حساسیت به آسپرین است.

قطع آسپرین در چه زمانى است؟

١-در ACOG تا زمان زایمان ذكر شده، با توجه به اینكه عوارض مادرى در مطالعات افزایش پیدا نكرده است

٢-بعضى تا ٣٤-٣٦ هفته ذكر كرده اند

تنها اندیكاسیون قطعى دادن آسپرین LD پیشگیرى از PE میباشد

در مورد پریترم Birth و ،،،،still birth بدون هیچ دلیل ،آسپرین توصیه نمیشودACOG،در موردفردى كه سابقه IUGR  در باردارى قبلى بدون هیچ ریسك فاكتورى دارد،احتیاج به آسپرین ندارد،هرچند در مریض PE كه آسپرین میدهیم،٢٠٪؜ شانس IUGR كم میشود

٣-Asprin LD

سقط هاى سه ماهه اول،اگر هیچ دلیل و علتى براى سقط نداشت،آسپرین هیج كمكى نمیكند

نتیجه نهایى در مورد ریسك assessment

١- در FMF گفته شده،تستهاى آزمایشگاهى داده شود،سونو و داپلر شریان رحمى گرفته شود،براساس داپلر  شریان رحمى،شرایط مادرى و اندازه گیرى  فاكتورهاى رشد پلاسنتا،تعیین ریسك كنید 

بعبارتى هر چقدر از ریسك فاكتورهاى بیشترى استفاده كنید ،ریسك assessment بهترى خواهید داشت

٢- اما ACOG و NICE میگویند فقط با شرایط مادرى ریسك assessment كنید

زیرا داپلر شریان رحمى ممكن است در دسترس خیلى ها نباشد  ویا حتى اندازه گیرى فاكتورهاى…در خون كه در  كشور ما نیست

در بعضى مطالعات توصیه شده آسپرین در زمان خواب داده شود،مكانیزم آن معلوم نیست 

در گایدلاینهاى مختلف پس كلا دستوالعمل دادن آسپرین

1-United States preventive service:

اول ارزیابى ریسك مادرى ،سپس از هفته ١٢ شروع ،٨١ mg تا زمان زایمان

2-ACOG

با توجه به ارزیابى ریسك مادرى ، از هفته ١٢،ترجیحا قبل از ١٦ هفته،روزانه تا زایمان

3-NICE

با توجه به شرایط مادرى ریسك assessment انجام داده(بر خلاف FMF كه چند فاكتور را درنظر میگیرد)،اگر مادر كاندید آسپرین شد،اینجا گفته ٧٥mg روزانه دهید،براى یك مورد پرخطر یا دو مورد یا بیشتر moderate ریسك دارند ،میزان قرص LD آسپرین بستگى به مقداریست كه در هر كشور است،ما ٨٠mg داریم

4-WHO

آسپرین ٧٥mg توصیه كرده روزانه،بیشتر براى كسانى توصیه كرده كه شرایط پرخطر داشته اند

5-Canada

این گایدلاین ١٦٢-٧٥ mg روزانه توصیه كرده ،براى خانمهایى كه ریسك assessment شده و پرخطر هستند

پرسش ،آیا  داپلر شریان رحمى  اسكور براى تجویز آسپرین میگیرد؟

البته در كشور ما در سه ماهه اول با NT ،كار میكنیم،و داپلر شریان رحمى گرفته میشود و عملا آنرا مداخله میدهیم،پس باید تكلیف معلوم شود طبق كدام گایدلاین میخواهیم كار كنیم؟

بیشتر گایدلاین هایى كه  گفته شد،ACOG،NICE،WHOهیچكدام از معیارهاى آزمایشگاهى و داپلر شریان رحمى براى اسكور آسپرین استفاده نشده است،كه بخاطر  cost benefit  و دردسترس بودن است و فقط شرایط مادرى درنظر گرفته شده است

مریض هایى كه حتى اگر یكى از شرایط پرخطر را دارند،مثل حاملگى چندقلو،بتنهایى كاندید آسپرین است،یا  دیابت،فشار خون مزمن،سابقه PE بخصوص زیر ٣٤ هفته ،بیماریهاى اتوایمیون  میباشد

گروه moderate ،مثل نولى پار،چاقى،،،اگر دو یا بیشتر موارد باشد آسپرین میدهیم

پرسش،نظرتان در مورد آسپرین ١٥٠mg چیست؟بیشتر مطالعات روى ٨٠mg است،تنها مطالعه در مورد آسپرین ١٥٠mg ،مطالعه آسپر هست ،براى بیماران پر خطر توصیه شده،كه اثر بدى نداشته و نتیجه مثبت داشته  و میزان كاهش بیشترى از ریسك PE دیده شده ولى هنوز گایدلاین نشده ،الان بیشترین گایدلاینها همان ٨٠mg است، 

سوال،هیچكدام از گایدلاین ها از PAPPA براى  اسكور آسپرین استفاده میشود؟خیر

پس ما با بالین مادر تصمیم میگیریم

مباحثه:در گایدلاین RCOG ،گفته شده اگر ریسك assessment  در سه ماهه دوم مثبت شد،،هیچ كارى نكنید

بحث:PAPPA براى ریسك دادن آسپرین استفاده شود؟یا پایین بودن آن براى مراقبت بیشتر از بیمار استفاده شود؟گایدلاینهاى ارائه شده در این مطالعات هیچكدام از پایین بودن PAPPA براى دادن آسپرین استفاده نكردند 

 

وب نوشت راضیه فرقانی

برگرفته از کتاب بارداری وزایمان ویلیامز

اختلالات ریوی در بارداری

بیماریهای نئوپلاستیک و مدیریت درمان سرطان در بارداری