چالش های آزمایشگاهی تشخیص ناباروری زنان - قسمت دهم - بیماری PCOS
چالش های آزمایشگاهی تشخیص ناباروری زنان - قسمت دهم - بیماری PCOS
1- سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS=Poly Cystic Ovary Syndrome)
شایع‌ترین اختلال غدد درون‌ریز و یا آندوکرین در زنان و شایع‌ترین علت نازایی ناشی از عدم تخمک‌گذاری می‌باشد.
اگر این اختلال به موقع شناسایی نشود و تحت کنترل قرار نگیرد در آینده یک سری مشکلات مهم در سلامتی از جمله دیابت و اختلالات قلب و عروقی ایجاد می کند.
بین 2/2 تا 7/26 درصد از زنانی که در گروه سنی بین 15 تا 44 سال قرار می گیرند به این بیماری مبتلا هستند (بطور کلی 70 درصد زنانی که به این بیماری مبتلا هستند هیچوقت تشخیص داده نمی شوند).
این اختلال به نام مهار فاز فولیکولار (Follicular arrest) هم نامیده می شود، چرا که شروع به رشد و تکثیر کرده ولی هیچوقت بزرگتر از 5 الی 7 میلی متر نمی شود و در نتیجه یک فولیکول غالب که توانایی تخمک گذاری داشته باشد تشکیل نمی شود.
طبق توافق نظر روتردام در سال 2003، تعریف PCOs بر مبنای حضور حداقل دو یافته از سه یافته ذیل می باشد:
- اولیگوآمنوره یا آمنوره (بدلیل فقدان تخمک گذاری، خونریزی لایه های مختلف آندومتر که طی فاز فولیکولار، پرولیفراتیو شده کاهش یافته). سابقه ای از عدم وجود حداقل 8 سیکل قاعدگی خود بخودی – spontaneous menses - طی یک سال گذشته و یا طول سیکل قاعدگی بیشتر از 35 روز را اولیگومنوره می گویند.
- افزایش آندروژنها (کلینیکی به همراه یا بدون همراهی با یافته های آزمایشگاهی). فقط ¾ بیماران مبتلا به PCOS علائم آزمایشگاهی هایپرآندروژنیسم را نشان می دهند و بقیه یافته های بالینی هایپرآندروژنیسم نظیر رویش غیرطبیعی مو در بدن را دارند.
- وجود حداقل 12 یا بیشتر فولیکولهای کوچک آنترال (small antral follicles) در سونوی تخمدانها (بصورت کیست های subcapsular با قطر بین 2 تا 9 میلی متر) به اضافه استروما هایپراکوژن دیده می شود. معمولاً این کیست ها بصورت یک رشته مروارید (string of pearls) دیده می شود.
در بررسی‌های سونوگرافی مشخص شده است که بیش از یک سوم خانم‌ها، تخمدان پلی‌کیستیک دارند اما به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS) مبتلا نیستند.
یعنی افتراق بین این دو آن است که در سندرم تخمدان پلی کیستیک یک بیماری متابولیک بوده که حداقل دو معیار از سه معیار بالا باید داشته باشد (بنابراین می تواند فردی مبتلا به PCOS باشد اما تخمدان پلی کیستیک (PCO) نداشته باشد، در حالیکه بیماران PCO فقط یک یافته سونوگرافی دارند که نشان دهنده پلی کیستیک بودن آن است.
شیوع PCO خیلی بیشتر از PCOS می باشد.
وجود PCO بصورت یک اثر جانبی در زنانی که levonorgestrel-releasing intrauterine devices استفاده می کنند دیده می شود.
بطور کلی سایر مشخصات اصلی بیماران PCOs عبارتند از:
چاقی و مقاومت به انسولین رل مهمی در پاتوژنز این بیماران ایجاد می کند.
بیماران در معرض عوارض جدی مانند افزایش خطر سرطان آندومتر و پستان، دیس‌لیپیدمی، دیابت، هیپرتانسیون و بیماری‌های قلبی وعروقی می‌باشند.
شیوع چاقی (از نوع مرکزی) و دیس‌لیپیدمی در مبتلایان به PCOS بیشتر از زنان سالم می‌باشد. ۴۰ درصد زنان مبتلا، دچار چاقی مفرط و ۷۵ درصدشان نازا می‌باشند
در این بیماران بطور مشخص یک زمینه افزایش آندروژنیک (آزمایشگاهی و یا بالینی) به همراه افزایش سطح پایه LH (که بنوبه خود باعث افزایش تولید آندروژن ها در سلولهای تکا می شود) دیده می شود.
شیوع سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS)
این سندرم به خصوص در خانم‌های نابارور شایع است.
حدود 18-12 درصد از خانم‌هایی که در سنین تولید مثل (اواخر دوره نوجوانی تا زمان یائسگی) قرار دارند، به این بیماری مبتلا هستند.
در 70 از موارد، بیماران مبتلا به این سندرم تشخیص داده نمی‌شوند. در سال 2010 گزارش شده است که بالای 116 میلیون نفر در دنیا به این بیماری مبتلا هستند.
اتیولوژی:
هرچند این اختلال جزو اختلالات هتروژن می باشد ولی احتمال اینکه این اختلال منشاء ژنتیکی داشته باشد، زیاد است (البته بیش از یک ژن دخیل می باشد و نحوه وراثت autosomal dominant می باشد)، بدلایلی نظیر وجود سابقه PCOS در خانواده فرد مبتلا، همزمانی ابتلا در بیماران دوقلوی یک تخمکی نسبت به دوتخمکی.
ولی بطور کلی در ایجاد آن ترکیبی از فاکتورهای ژنتیکی و محیطی (نظیر چاقی، عدم فعالیت و غیره) نقش دارد.
افزایش سطح التهاب هم در این بیماران (که به وفور دیده می شود) نیز به عنوان یک عامل ایجاد کننده PCOS مطرح می باشد.
فرآورده های التهابی (نظیر انواع اینترلوکین ها و سایر سایتوکاین ها) منجر به افزایش تولید آندروژنها می شود.
افزایش سطح آندروژن ها و AMH در بعضی از بیماران ریسک ابتلاء به PCOS در آینده را افزایش می دهد.
در صورت انتقال ژن PCOS از پدر و یا مادر به فرزند پسر، فرد فوق ناقل ژن فوق می شود هرچند در بعضی از فرزندان پسر علائم کلینیکی بصورت طاسی زودرس (early baldness) و پرمویی بدن خودش را نشان می دهد.
بطور کلی علائم بالینی در این بیماران عبارتند از:
- نامنظمی قاعدگی بصورت قطع قاعدگی
- طولانی شدن قاعدگی
- قاعدگی شدید (حجم خونریزی خیلی شدید و طولانی است)
- نازایی (البته با درمان بهبود می یابد)
- چاقی
- جوش و آکنه
- افزایش موهای صورت و ضخیم شدن موها
- کاهش موهای پیشانی و جلوی سر (طاسی سر)
- چرب شدن پوست بدن
- هپاتیت همراه شونده با مدفوع چرب غیر الکلیک (Nonalcoholic steatohepatitis) که یک بیماری التهابی شدید کبدی بوده که در اثر تجمع چربی در کبد ایجاد می شود.
- وجود پوست مخملی که به آن اکانتوزیس نیگریکانس هم می گویند، یکی از علامتهایی است که در PCOS بویژه افراد چاق مشاهده میگردد که بیشتر در قسمتهای گردن - زیر بغل - زیر پستان - کشاله ران است. رنگ پوست قهوای تیره و با حاشیه نامشخص و بشدت هایپرپیگمانته می باشد.
- در سونوگرافی کیست های متعدد یافت (میشود البته گاهی با وجود این که بیماری وجود دارد اما سونوگرافی منفی میشود پس فقط به جواب منفی سونوگرافی نمیتوان اکتفا کرد)، ولی سونوگرافی بهترین راه پیگیری بیماری هست و از طرفی وقتی سونوگرافی از راه واژینال باشه جواب دقیقتری از بررسی تخمدان را داریم اما در دختران باکره نمیتوان از این راه استفاده کرد و از طرفی چربی زیاد شکم در برخی بیمارها و بعضی دلایل دیگر میتواند در جواب سونوگرافی اختلال ایجاد کند.
- در کم کاری تیروئید هم، تنبلی تخمدان یا (PCO) دیده میشود
- درد در ناحیه لگن
- اضطراب، افسردگی و اختلالات خوردن (eating disorders)
- توقف تنفس در هنگام خواب (Sleep apnea)
- افزایش ریسک کانسر آندومتر
- ایجاد سندرم متابولیک که مجموعه ای از اختلالات نظیر افزایش فشار خون، افزایش قند خون و افزایش لیپیدهای خون نظیر کلسترول و تری گلیسرید مشاهده شده و در نتیجه مشکلات قلبی و عروقی ایجاد می کند.
علائم کلینیکی افزایش آندروژن ها:
- افزایش موهای صورت و بدن
- کاهش موهای پیشانی و جلوی سر (طاسی سر)
- جوش و آکنه
- پریودهای سنگین و طولانی
بطور کلی زنان آسیایی مبتلا به PCOS ، فرم های خفیف تری از هیرسوتیسم را نشان می دهند.
علائم آزمایشگاهی و یا سونوگرافیک:
- تخمدانهای بزرگ (حداقل 10 میلی متر) دیده می شود. توجه شود که مهمترین معیار افزایش سن تخمدان سایز آن بوده و کوچکی تخمدان قبل از افزایش FSH در بیماران نزدیک سنین یائسگی دیده می شود.
- بطور کلی اگر یک دستگاه سونوگرافی ترانس واژینال با رزولیشن بالا وجود نداشت می توان از سایز تخمدان بعنوان نمای مورفولوژیک تخمدان پلی کیستیک استفاده کنیم.
- ضخیم شدن کپسول تخمدانی در این بیماران مشاهده می شود،
- افزایش LH در دو سوم موارد دیده می شود،
- افزایش نسبت LH/FSH به بیش از 1.5، در یک سوم تا یک دوم موارد دیده می شود، افزایش نسبت LH/FSH، سبب می شود که سلول‌هاي گرانولوزاي تخمدان نتوانند آندروژنها را آروماتيزه کرده و به استروژن تبديل کنند و در نتیجه سطح آندروژن ها افزایش و سطح استروژن ها کاهش می یابد.
- عدم افزایش استروژن قبل از تخمک گذاری در این بیماران، که با فیدبک مثبت منجر به افزایش شدید LH و یا همان LH surge می گردید، رخ نداده و در نتیجه مانع از آزاد شدن تخمک از تخمدانها شده و در نتیجه تخمک در تخمدانها تجمع کرده و حالت رشته تسبیح را می گیرد.
- افزایش تستوسترون در بیش از 70% موارد دیده می شود،
- افزایش آندروستندیون در 50 تا از 74% موارد دیده می شود،
- قدرت تشخیص PCOS با اندازه گیری همزمان LH، FSH و Androstenedion ، حساسیتی در حدود 98% و ویژگی در حدود 93% دارد،
- اندازه گیری تستوسترون توتال و آزاد فقط در بیمارانی که هیرسوتیسم متوسط تا شدید دارند توصیه می شود.
- فرم آزاد تستوسترون در 60% بیماران مبتلا به PCOS افزایش نشان می دهد.
- شاخص آندروژن آزاد (Free Androgen Index)، که نسبت بین تستوسترون توتال به SHBG بصورت درصد می باشد، در این بیماران افزایش می یابد. این ایندکس بطور نرمال بین 30 تا 150 می باشد که کاهش آن نشانه ای کمبود تستوتسترون بوده و با خستگی، اختلال عملکرد erectile، پوکی استخوان و کاهش تظاهرات ثانویه جنسی همراه است.
نصفی از تستوسترون کل موجود در خون، بصورت اتصال قوی با SHBG و مابقی بصورت اتصال ضعیف با آلبومین در خون حمل شده و کمتر از 3% آن در مردان و کمتر از 0.7% در زنان بصورت آزاد دیده می شود.
- در صورتی که مشکوک به وجود یک تومور مترشحه کننده آندروژن هستیم از اندازه گیری همزمان تستوسترون و DHEA-SO4 استفاده می کنیم. در این بیماران این دو تست بشدت افزایش می یابد.
- بطور کلی افزایش شدید و منفرد DHEA-SO4 نشانه اختلال در عملکرد غده آدرنال می باشد، چرا که این هورمون بطور انحصاری فقط در غده آدرنال تولید می شود.
- حساسترین تست برای اثبات وجود هایپرآندروژنیسم افزایش تستوسترون آزاد است، چرا که افزایش انسولین و آندروژن ها منجر به کاهش تولید کبدی SHBG شده و در نتیجه سطح توتال تستوسترون و سایر آندروژن ها ممکن است نه تنها افزایش نیافته بلکه کاهش هم نشان دهد.
- افزایش AMH هم می تواند بعنوان یک معیار تشخیصی مورد استفاده قرار گیرد.
- یکی از متابولیت های دی هیدرو تستوسترون، 3- آلفا آندرستن دیول گلوکورنید می باشد که در زنان مبتلا به تخمدان پلی کیستیک که پر مویی هم دارند بیش از 10 برابر آنهائکیه پرمویی ندارند افزایش می یابد.
- ارتباطی میان افزایش انسولین خون و هایپرآندروژنیسم و عدم تخمک گذاری در این بیماران وجود دارد.
- انسولین از طریق مکانیسم های ذیل می تواند روی تخمدانها تاثیر بگذارد:
1- افزایش انسولین منجر به توقف رشد فولیکولهای نارس داخل تخمدان می شود
2- از طرف دیگر ترشح آندروژنها توسط سلول‌هاي تکاي(theca) تخمدان را تحريک مي‌کند.
3- با مهار توليد SHBG (که بصورت فیدبک منفی توسط افزایش آندروژن ها و انسولین) در کبد، سبب افزایش آندروژن‌هاي آزاد خون می شود.
4- افزایش انسولین باعث مهار تولید IGFBP-1 (Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 1) می شود که به نوبه خود باعث افزایش فرم آزاد IGF-1 می شود. از خصوصیات IGF-1 افزایش تولید آندروژن ها از تخمدانها می شود.
- مقاومت به انسولین زمانی است که یا سطح پایه انسولین افزایش یابد (با حساسیت کمتر) و یا نسبت قند خون ناشتا به انسولین ناشتا به کمتر از 4.5 برسد و نشانه ای از پاسخ کاهش یافته گلوکز به مقدار مشخصی از انسولین است.
- تمام بیماران مبتلا به PCOS (هم بیماران چاق و هم لاغر) ممکن است مقاومت به انسولین و افزایش سطح انسولین پایه داشته باشند. بنابراین هر بیمار PCOS که به تازگی مورد تشخیص قرار گرفته باید تست OGTT با 75 گرم گلوکز خوراکی انجام دهد. تقریباً 35% بیماران فوق در مرحله impaired glucose tolerance بوده و 10% بیماران فوق هم دیابتیک هستند که در صورت تشخیص نیاز به درمان ضد دیابت دارند.
- بیمارانی که تست OGTT نرمال دارند هم باید هر دو سال یکبار مجدد تست OGTT را تکرار نمود. در صورت وجود ریسک فاکتورهای افزایش دهنده قند خون این فواصل زمانی باید کاهش یابد.
- بیمارانی که در مرحله IGT می باشند نیز باید هر سال تست OGTT تکرار شود.
- یک تست قند خون ناشتا به تنهایی حساسیت لازم برای تشخیص بیماران impaired glucose tolerance و یا early type 2 diabetes را ندارد.
- در صورتی که انجام OGTT امکانپذیر نباشد، می توان از انجام همزمان قند خون ناشتا و Hb A1c استفاده نمود. نتایج غیرطبیعی این دو تست باید برای افتراق IGT از دیابت تیپ 2 از OGTT استفاده نمود.
- هر بیمار PCOS که به تازگی مورد تشخیص قرار گرفته باید پروفایل لیپیدها برای بیمار چک شود. در این بیماران اختلالات لیپیدها بصورت افزایش تری گلیسرید، LDL – کلسترول و کاهش HDL – کلسترول مشاهده شده و در صورت وجود اختلال در این پروفایل درمان باید شروع شود.
- مطالعات مختلف نشان می دهد که چاقی به خصوص درناحیه بالاتنه و شکم (چاقی آندروئید که نسبت دور کمر به دور باسن یا waist-hip ratio بیشتر از 0.85 می باشد) می تواند منجر به ازدیاد انسولین، افزایش آندروژن ها، کاهش گلوبولین های متصل شونده به هورمون های جنسی (SHBG)، کاهش هورمون رشد، افزایش سطح لپتین (هورمون پپتیدی بوده که اکسیداسیون گلوکز و سنتز چربی را کاهش و مصرف چربی را افزایش می دهد) و اختلال در عملکرد محور هیپوتالاموس گردد که نهایتأ منجر به عدم تخمک گذاری می شود.
- بافت چربی با داشتن آنزیم آروماتاز باعث تبدیل آندرستندیون به استرون و تستوسترون به استرادیول می شود. در هنگامیکه بافت چربی افزایش می یابد بصورت مکانیسم ضد و نقیضی (paradox) ، هم افزایش آندروژن ها و هم استروژن ها دیده می شود.
- از طرفی چربی اندک بدن نيز منجر به توليد ناکافی استروژن و اختلال در سيکل قاعدگی می شود.
- در مجموع هم زنان با کمبود وزن و هم زنان با اضافه وزن دارای سيکل های نامنظم می باشند که تخمک گذاری آن رخ نمی دهد و يا به اندازه کافی نمی باشد.
بطور کلی در اندازه گیری آندروژن ها در آزمایشگاه نکات ذیل مدنظر قرار گیرد:
• اگر تست تستوسترون به روش closed انجام می شود اثر بیوتین باید مدنظر قرار گیرد و حداقل تا 8 ساعت مکمل های حاوی بیوتین مصرف نشود.
• در صورتی که آنتی بادی مورد استفاده در تست از نوع موشی باشد به دلیل وجود تیتر بالایی از آنتی بادی های هتروفیل (آنتی بادی بر علیه آنتی ژنهای حیوانی که در این جا بطور خاصل از anti-mouse Ab. نام می بریم) در بیماران ایرانی، می تواند در تست تداخل ایجاد کند و در صورت لزوم از لوله های مخصوصی که سبب حذف این آنتی بادی از نمونه سرم بیمار می شود استفاده نمود.
• ترجیحاً بیمار ناشتا باشد و نمونه تا یک هفته در یخچال و تا 3 ماه در فریزر منفی 20 درجه پایدار می باشد.
• بدلیل تاثیر ناندرولون (ناندرولون آگونیست آندروژنها بوده) در تست تداخل ایجاد می کند. بطور کلی تجویز آندروژنهای اگزوژن باعث کاهش سطح سرمی آندروژن ها می شود.
• هر عاملی که باعث افزایش شدید SHBG ها شود باعث افزایش تستوسترون توتال شده و در نتیجه اندازه گیری همزمان با فرم آزاد تستوسترون توصیه می شود نظیر هایپرتیروئیدیسم، سیروز کبدی و مصرف OCPs و داروهای ضد صرع.
• هر عاملی که باعث کاهش شدید SHBG شود هم باعث کاهش تستوسترون توتال می شود نظیر هایپوتیروئیدیسم، PCO، چاقی و ...
• ترکیبات ضد آندروژنیک نظیر اسپیرونولاکتون، استروئیدها و الکل باعث کاهش سطح آندروژن ها می شود.
عوارض سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS)
خانم‌های مبتلا به این سندرم (به خصوص آن‌هایی که چاق هستند و یا اضافه وزن دارند)، در معرض خطر ابتلا به بیماری‌های دیگر نیز می‌باشند. برخی از این بیماریها عبارتند از:
- خونریزی غیر طبیعی از رحم
- سرطان آندومتر
- دیابت دوران بارداری
- فشار خون
- سندرم متابولیک
- دیابت تیپ II
تشخیص افتراقی با سایر بیماریها:
تشخیص افتراقی بین PCOS و موارد ذیل ضروری است (که علائم بالینی مشابه با آن دارند):
- حاملگی (با انجام تست BhCG باید ابتدا بارداری را در خانمی که پریود عقب افتاده دارد رد نمود)،
- پرکاری مادرزادی آدرنال (Congenital Adrenal Hyperplasia) که با انجام تست 17- هیدروکسی پروژسترون افتراق داده می شود.
- تومورهای مترشحه کننده آندروژن ها (با اندازه گیری تستوسترون و DHEA-SO4)
- هایپرپرولاکتینمیا (با اندازه گیری پرولاکتین سرم)
- کم کاری تیروئید (با اندازه گیری TSH و Free T4)
- سندرم کوشینگ (با اندازه گیری کورتیزول)
درمان
درمان پیشنهادی برای این بیماران عبارتند از:
- بطور کلی با افزایش وزن شدت علائم این بیماری افزایش یافته و درنتیجه کاهش وزن (چاقی خودش عاملی برای افزایش مقاومت انسولینی و بدتر شدن وضعیت PCOs است) یک راهکار مهم درمانی در این بیماران است. دیده شده است حتی 5% کاهش وزن می تواند باعث بهبود روند تخمک گذاری و سیکل قاعدگی شود.
- استفاده از رژیم های غذایی کم کربوهیدارت در این بیماران ضروری است، چرا که رژیم های پر کربوهیدرات و کم چربی منجر به افزایش بیشتر انسولین خون این بیماران می شود.
- افزایش فعالیت بدنی (با کاهش قند خون می تواند منجر به کاهش انسولین خون شود).
- درمان دارویی (مثل استفاده از ترکیبات ضد استروژنی خوراکی نظیر کلومیفن سیترات، لتروزول و متفورمین (ترکیب خوراکی افزاینده حساسیت انسولین و در بیماران مقاوم به کلومیفن – عدم تخمک گذاری با دوزهای بین 100 تا 150 میلی گرم روزانه – استفاده از ترکیب recombinant hGH به اضافه آگونیست GnRH می باشد). هورمون رشد باعث بهبود پاسخ تخمدان به تحریک گونادوتروپین ها می شود. مطالعات نشان داده است که استفاده همزمان کلومیفن و متفورمین اثرات بیشتری به تجویز تنها برای هر کدام از آنها دارد.
- قرص های ضد بارداری که حاوی استروژن و پروژسترون هستند با کاهش تولید آندروژن ها و تنظیم تولید استروژن ها موثر است.
- جراحی لاپاراسکوپی diathermy و القاء تخمک گذاری با استفاده از گونادوتروپین های تزریقی
- IVF
برای ارزیابی پاسخ به درمان هم از سونوگرافی (جهت اندازه گیری سایز فولیکولها و تعداد فولیکولهای در حال رشد) استفاده می شود (در کلومیفن حتماً در سیکل اول استفاده باید با سونوگرافی بیمار را مانیتور نمود).
این بیماران باید قبل از شروع درمان اطمینان داد که:
- هیچ ارتباطی بین این درمان ها و افزایش ریسک کانسرهای تهاجمی وجود ندارد.
- هیچ ارتباطی بین این درمانها و افزایش ریسک پیامدهای نامطلوب در زنان و بچه در فواصل زمانی کوتاه و میان مدت وجود ندارد.
- هنوز اطلاعات در بازه زمانی طولانی مدت بین این درمانها و پیامدهای نامطلوب در زنان و بچه وجود ندارد.
منبع: گروه تحقیقاتی آزمایشگاه نیلو برگرفته از وب سایت آزمایشگاه نیلو
گردآوری: راضیه فرقانی
نظرات شما